La mayoría de pacientes alérgicos a la leche están sensibilizados frente varias proteínas de la leche de vaca sin que haya un componente alergénico que se pueda considerar como único responsable de la alergia a la proteína de leche de vaca. A partir de los 1,5-2 años de edad, aproximadamente el 80% de los niños con alergia a la leche comienzan a desarrollar gradualmente tolerancia a ésta, por lo que la alergia en adultos es mucho menos frecuente que en la infancia. Por otro lado, los niños que van superando su alergia a la leche presentan anticuerpos IgE dirigidos principalmente a los epítopos de conformación, mientras que los niños con alergia persistente a la leche muestran mayores niveles de anticuerpos IgE dirigidos frente a los epítopos secuenciales.
La leche contiene 25 proteínas diferentes; las caseínas constituyen el 80% y las proteínas del suero el 20% del total. Entre las caseínas, encontramos la alfa-caseína (s1 y s2) (Bos d 8), que constituye el 40% del total, la beta-caseína y la kappa-caseína. Las caseínas son termoestables, sin embargo, se degradan con proteasas. Entre las proteínas del suero encontramos la alfa-lactoalbúmina (Bos d 4), la beta-lactoglobulina (Bos de 5) con sus variantes A y B, la albúmina sérica bovina (BSA) (Bos d 6), inmunoglobulinas bovinas, lactoferrina (Bos de lactoferrina), transferrina, lipasas y enterases.
En cuanto a la leche de otros bovinos (cabra, oveja, búfala), las alfa-caseínas presentan una homología superior al 85% y un elevado número de pacientes alérgicos a la leche de vaca presentan también reactividad clínica con leches de otras especies. Las leches de yegua y burra muestran una reactividad cruzada débil (sólo el 4% de los alérgicos a la leche de vaca tienen síntomas con leche de yegua en estudios realizados con doble ciego y placebo). Sin embargo, la leche de camella es la que menor reactividad cruzada presenta, por lo que podría ser una buena alternativa en los pacientes alérgicos a la proteína de leche de vaca.
Por otra parte, entre el 13 y el 20%, según las series, los pacientes alérgicos a la proteína de leche de vaca, son también alérgicos a la carne de ternera (opuestamente, aproximadamente el 90% de los niños alérgicos a la carne de ternera lo son también a la proteína de leche de vaca). La proteína responsable de esta reactividad cruzada, es la seroalbúmina bovina también conocida como BSA, que es parcialmente termolábil, por lo que la posibilidad de reactividad clínica disminuye si la carne está muy cocinada. Varios estudios han demostrado que pacientes sensibilizados a leche de vaca, BSA y epitelios de animales, reconocen BSA de diferentes carnes (ternera, cordero, cerdo y venado) aunque las toleran bien cocinadas. A estos pacientes sensibilizados a BSA se les aconseja que eviten la carne poco hecha.
También se han descrito reacciones adversas en pacientes alérgicos a la proteína de leche de vaca después de la ingesta de leche de soja, que es una solución acuosa de extracto de soja, aceites vegetales, dextrinomaltosa y aminoácidos con azufre. La proteína responsable es una proteína de 30 kilodaltons (kDa) de peso molecular (PM) que tiene reactividad cruzada con la caseína de la leche.